Rast a tvorba metastáz pri nádoroch v mnohom pripomína imperiálne správanie sa koloniálnych mocností. Lepšie pochopenie tohto fenoménu môže pomôcť aj v liečbe rakoviny.

Koloniálne ríše

Aktivity spojené s obsadzovaním a kolonizáciou nových území sa tiahnu dejinami ľudstva od počiatku. Niekedy šlo o zaujatie neobývaných území, no častejšie o dobytie krajiny už obývaného inými ľuďmi.
Tieto aktivity zahŕňali tak dobývanie priľahlých častí ako i objavovanie vzdialených miest vyžadujúcich často potrebu zdolať rieky, moria alebo oceány a vytvorenie nových kolónií v podmienkach niekedy výrazne odlišných od miest z ktorých títo ľudia odišli.
Zaujímavé je, že po objavení nových miest nedošlo väčšinou k splynutiu objaviteľov s pôvodným obyvateľstvom, ale naopak častejšie došlo k zničeniu pôvodnej kultúry na dobytých územiach a k útlaku pôvodného obyvateľstva dobyvateľmi.
Niečo veľmi podobné sa deje aj v prípade šírenia nádoru a tvorby metastatických ložísk vo vzdialených orgánoch.
Kľúčovú úlohu v tomto procese zohrávajú cirkulujúce nádorové bunky ako analógia dobyvateľov. Cieľom tohto príspevku je bližšie objasniť význam cirkulujúcich nádorových buniek v procese nazývanom metastatická kaskáda.

Metastatická choroba

Metastatická choroba je hlavnou príčinou morbidity a mortality u onkologických pacientov. U veľkej časti nádorov sú prvým miestom metastáz najbližšie tzv. regionálne lymfatické uzliny.
Nádory môžu dokonca i vo včasnom štádiu metastazovať krvným riečiskom bez toho, aby vznikli klinicky zistiteľné vzdialené metastázy. Časť pacientov, ktorí sa javia na základe vyšetrení bez metastáz, môžu mať prítomné okultné (skryté) metastázy.
Metastázy sa môžu nachádzať v kostnej dreni, krvi alebo lymfatických uzlinách. Sú tvorené samostatnými bunkami, prípadne zhlukmi buniek. Tieto okultné metastázy sú súčasťou tzv. mikrometastatickej choroby. V kostnej dreni ich nazývame diseminované nádorové bunky, v krvi ich označujeme ako cirkulujúce nádorové bunky (CTC z anglického circulating tumor cells).
Práve snaha potlačiť mikrometastatickú chorobu je príčinou, prečo sa u niektorých typov nádorov podáva adjuvantná (zaisťovacia) liečba, napríklad po chirurgickom odstránení pôvodného nádoru. Zistenie prítomnosti mikrometastatickej choroby môže mať prognostický význam. Jej charakterizácia sa môže uplatniť pri individualizácii liečby onkologických pacientov.

Cirkulujúce nádorové bunky

Cirkulujúce nádorové bunky sú kľúčové bunky metastatickej kaskády a nádorového šírenia. Predpokladá sa, že z jedného gramu nádorového tkaniva sa uvoľňujú približne 3 milióny nádorových buniek do krvného obehu (cirkulácie) v priebehu 24 hodín.
Cirkulácia predstavuje nepriaznivé prostredie pre CTC, predovšetkým v dôsledku pôsobenia fyzikálnych síl, buniek imunitného systému ako aj straty kontaktu s inými bunkami.
Predpokladá sa, že až 99% CTC uhynie s priemerným polčasom 1-2,5 hodín. Iba asi 1% buniek prežije pobyt v cirkulácii a len 0,1% z nich je schopných vytvoriť metastázy. Toto poukazuje na značnú neefektívnosť metastatickej kaskády.

Metastatická kaskáda ako analógia objavenia Ameriky

Proces od uvoľnenia CTC z pôvodného nádoru až k vytvoreniu metastázy môžeme prirovnať ku kolonizácií vzdialených území. Vďaka tomu môžeme proces lepšie pochopiť.
Napríklad pri objavení Ameriky museli moreplavci vedení Krištofom Kolumbom opustiť Španielsko, prekonať Atlantický oceán so všetkými jeho nástrahami. Následne po vylodení založiť kolónie v miestach už obývaných domorodým obyvateľstvom, ktoré sa stali základom pre neskoršiu kolonizáciu Ameriky.
Oceán predstavuje analógiu k nepriaznivým fyzikálnym faktorom krvného riečiska pre CTC. Strata kontaktu s pevnou zemou a ostatnými ľuďmi je zas analógiou k strate kontaktu CTC s inými bunkami. Analógiou imunitného systému sú vojaci brániaci sa proti votrelcom a dobytiu krajiny.

Metastatická kaskáda

Nádorové bunky sa do krvného riečiska môžu dostať jednak pasívne, napr. pri prerastaní do ciev, alebo aktívne, vďaka ich zvýšenej mobilite. Predpokladá sa, že nádorové bunky, ktoré sa dostavajú do krvi pasívne, majú menší biologický význam. Rýchlejšie zanikajú a nie sú schopné dokončiť metastatickú kaskádu a tak vytvoriť metastázu.
Môžeme to prirovnať k situácií ľudí, ktorí náhodne padnú v Porte v Portugalsku do Atlantického oceána. Pravdepodobnosť, že sa im podarí doplávať do Ameriky a ešte tam založiť novú životaschopnú kolóniu je pomerne malá až mizivá, aj keby ich do mora padlo milión. Toto zodpovedá osudu 99% cirkulujúcich nádorových buniek, ktoré sa pasívne dostanú do krvi.
Naproti tomu, nádorové bunky, ktoré sú schopné aktívne vycestovať do krvného riečiska, sú odlišné – lepšie adaptované na tento proces. Je to podobné ako porovnanie skúseného námorníka na lodi oproti ne-námorníkovi, ktorý náhodne spadol do mora. Už z bežnej úvahy nám je jasné, ktorý z nich má šancu dostať sa do Ameriky.

Nádorové kmeňové bunky

Bunky schopné aktívne vycestovať majú často vlastnosti tzv. nádorových kmeňových buniek. Práve tieto bunky zohrávajú kľúčovú úlohu pri vzniku metastáz. Oceán je ľahšie prekonať na veľkej lodi alebo viacerých lodiach s veľkou posádkou skúsených námorníkov ako neskúsenému človeku na malom člne.
Presne tak isto je to aj v prípade CTC. Aj im to ide najlepšie a najľahšie prekonajú krvné riečisko, keď sú viaceré pokope. Ešte lepšie sa im darí, ak sa obalia krvnými doštičkami a zrážacími faktormi, ktoré ich chránia a zvyšujú tak ich šancu na prežitie.
Tak ako osamelý človek dokáže preplávať na člne oceán, tak aj samotná cirkulujúca nádorová bunka je schopná prekonať krvné riečisko a usídliť sa vo vzdialenom orgáne a neskôr tam vytvoriť metastázu. Úspešnosť je však menšia oproti situácii, keď CTC idú naraz viaceré vo forme tzv. klastrov, teda skupín buniek.
Človek okrem člna a priaznivých podmienok na to, aby preplával oceán a založil kolóniu, potrebuje aj dobrú kondíciu. Takisto je potrebná silná mentálna výbava, aby všetky tieto nástrahy zvládol a nezahynul hneď pri prvej prekážke. Podobne je to aj pri CTC, tam túto vlastnosť biologicky charakterizujeme ako fenotyp nádorovej kmeňovej bunky.
To predstavuje bunky, ktoré sú odolnejšie voči nepriaznivým procesom vrátane chemoterapie a rádioterapie. Pri priaznivých podmienkach sú schopné sa nekonečne množiť a tak vytvoriť nové a nové bunky.

Kolonizácia území – potreba rôznych profesii

Na úspešnú kolonizáciu území je často potrebná prítomnosť viacerých typov profesií - napríklad námorníkov, vojakov, kolonistov. Títo ľudia môžu zostať počas celého tohto procesu verní jednej profesií. Napríklad vďaka námorníkovi sa roľníci dostanú do cudzej krajiny, ale námorník zostane námorníkom aj v cudzej krajine, a nebude ju nikdy kolonizovať.
Naopak, roľník by sa bez pomoci námorníka nikdy nedostal do cudzej krajiny, ale keď sa tam už raz dostane, je schopný vytvoriť kolóniu. Možný je však aj scenár, že z roľníka sa stane námorník a po vylodení sa vo vzdialenej krajine, zanechá námorníctvo a opäť sa bude venovať poľnohospodárstvu. Založí tam farmu a vďaka jeho potomstvu sa bude tento majetok rozrastať.
Veľmi obdobne je to aj pri metastatickej kaskáde. CTC predstavujú rôznorodú skupinu buniek, zahŕňajúcu viabilné (životaschopné) bunky, bunky schopné množiť sa a založiť metastázu, bunky zomierajúce (apoptotické) bunky, ako i bunky dormantné (spiace).

Zmena roľníka na námorníka – epiteliálno-mezenchymálny prechod

Zaujímavým zistením bolo, že časť nádorových buniek, predtým, ako opustí pôvodný nádor a vydá sa krvným riečiskom, úplne zmení svoje vlastnosti. Jedným z príkladov tejto zmeny je tzv. epiteliálno-mezenchymálny prechod.
Za normálnych okolností má bunka charakter epitelový (bunka výstelky – analógia roľníka). Vplyvom rôznych faktorov sa táto bunka môže zmeniť čiastočne alebo úplne na bunku spojiva (analógia námorníka).
Táto zmena je sprevádzaná zvýšenou schopnosťou pohybu, ale aj zvýšenou odolnosťou oproti nepriaznivým podmienkam prostredia (námorník je adaptovaný na dlhé náročné plavby), teda nadobúda charakter spomínanej nádorovej kmeňovej bunky.

... a znova premena späť ...

Po opustení krvného riečiska, tzv. extravazácii (analógia vylodenia), na vzdialenom mieste sa môže nádorová bunka opäť zmeniť na epitelovú bunku (roľníka). Alebo môže zostať ako bunka spojiva a pomáhať epitelovým bunkám (roľníkom) v uchyteniu sa a raste na vzdialenom mieste.
Zistilo, sa že najúspešnejšie v tomto procese sú bunky s tzv. čiastočnými vlastnosťami oboch (teda niečo medzi námorníkom a roľníkom). Vysvetľuje sa to tým, že tieto bunky vedia najpružnejšie reagovať na neustále sa meniace pomery na ceste od pôvodného nádoru k metastáze.

Kolonizácií území – faktor pôvodného obyvateľstva

Po vylodení prežívala väčšina kolonistov ťažké časy a veľa kolónií sa ďalej už nerozvíjalo a postupom času zanikli. Niekedy prežili len vďaka tomu, že im pomohli domorodci. Tak to bolo v prípade pomoci indiánov kolonistom z lode Mayflower, ktorých záchrana viedla k vzniku sviatku dna Vďakyvzdania.
V iných situáciách to tak nebolo. Napríklad Anglicko alebo Japonsko sa opakovane ubránili inváziám dobyvateľov. Podobne je to aj v prípade CTC, ktoré nie v každom orgáne nájdu vhodné podmienky na uchytenie a založenie metastáz.
Často sa stretávame so situáciou, že po extravazácii, nádorové bunky zahynú vplyvom imunitného systému, alebo zostanú len v stave dormancie, akéhosi spiaceho stavu.
Na to, aby začali rásť a vytvárať metastázu, musia dostať vhodný impulz, ktorý ich z tohto spiaceho stavu prebudí. Alebo využijú oslabenie/zmenu prostredia, ktorá im umožní ich rast a vytvorenie metastázy.

Kolumbus verzus Cortés

Aj samotné vlastnosti CTC majú vplyv na ich úspešnosť tvorby metastáz. Čím sú tieto bunky agresívnejšie, schopné odolať nepriaznivým podmienkam, tým je šanca na vytvorenie metastázy väčšia.
Pripomína to Kolumba a Cortésa. Kolumbus bol moreplavec a objaviteľ. Cortés bol dobyvateľ, ktorý prišiel po Kolumbovi a rozvrátil ríšu Aztékov.

Definitívne podmanenie

Ak je už prítomná metastáza, tak dochádza k uchytávaniu ďalších a ďalších CTC v týchto miestach. Pribúdajú totiž poznatky, že rast metastázy nie je spôsobený len delením sa nádorových buniek, ktoré sa už uchytili vo vzdialenom orgáne. Na tomto raste sa podieľa aj príchod ďalších CTC z primárneho ložiska, prípadne iných metastáz.
Dá sa to prirovnať ku kolonizácií Ameriky, ku ktorej došlo nielen postupným osídlením krajiny potomkami pôvodných kolonistov, ale do Ameriky neustále prúdili noví kolonisti, ktorí ďalej rozširovali pôvodné kolónie až napokon došlo k podmaneniu celého kontinentu.
Nie všetci tam však zostali. Po čase sa mnohí vrátili späť do Európy, kde využili skúsenosti a majetok vo svojich materských krajinách. A niečo veľmi podobné sa deje aj v prípade nádorovej choroby. Aj tu pozorujeme neustále prúdenie CTC smerom od primárneho nádoru k metastáze, ako i jeho spätné osídľovanie pomocou CTC, ktoré sa vracajú z metastázy.

Hlavný motor rastu nádoru – tumor self-seeding

CTC, ktoré sa vracajú z metastázy, sú agresívnejšie ako tie, ktoré zostali v primárnom nádore. Zvyšuje sa tým aj agresivita a rast primárneho nádoru. Je to analogické ľuďom, ktorí vycestovali za prácou do Ameriky. Títo boli väčšinou odvážnejší a priebojnejší ako tí, čo celý život nevytiahli päty z domu.
V biológií nádorov sa tento dôležitý jav označuje ako tumor self-seeding (samovýsev nádoru). Self-seeding predstavuje jeden z najvýznamnejších procesov napomáhajúcich rastu a šíreniu nádorov v tele pacienta.

Sila materskej krajiny ako faktor kolonizácie

Klinický význam CTC je úzko spojený s ich počtom a ich vlastnosťami. Existuje mnoho faktorov, ktoré toto ovplyvňujú. CTC sú uvoľňované do krvného obehu z nádorovej masy a preto biologické charakteristiky nádoru majú vplyv na CTC a následne na úspešnosť metastatickej kaskády.
Dejiny nás učia, že len krajiny dostatočne veľké a silné, ako napríklad Španielsko a Anglicko, dokázali iniciovať expedície s cieľom objavovania a dobýjania nových území.
Analógiou je veľkosť nádoru a jeho vlastnosti. Ukazuje sa, že veľkosť nádoru ako i jeho agresivita úzko súvisí s efektivitou vytvárania metastáz a platí, že čím väčší a agresívnejší nádor, tým väčšia pravdepodobnosť metastáz.

Boj za nezávislosť

Niekedy v klinike pozorujeme, že odstránenie pôvodného nádoru vedie aj k zániku metastáz. Relatívne často to pozorujeme napríklad pri neuroblastóme alebo karcinóme obličky. Vysvetľuje sa to tým, že metastázy dostávajú z primárneho nádoru rôzne impulzy, ktoré ich podporujú v raste.
Keď pôvodný nádor odstránime, stratia metastázy tieto impulzy a tak neprežijú. Analógiou sú mnohé situácie v dejinách (napríklad Anglicko a Francúzsko po 2. svetovej vojne), keď oslabenie alebo porážka koloniálneho štátu viedla k zániku kolónií a oslobodeniu domorodého obyvateľstva spod imperiálnej nadvlády.

Deň nezávislosti

Na druhej strane niekedy pozorujeme aj opačný jav, keď rast metastáz je urýchlený odstránením prvotného nádoru.
V našej analógii by to zodpovedalo stavu, kde materská krajina kontroluje rast svojich kolónií. Napríklad tým, že všetko bohatstvo z kolónií odčerpáva a toto prúdi do materskej krajiny. Nedovoľuje tým rozširovanie alebo posilnenie kolónií.
Oslabenie materskej krajiny umožní, aby sa tieto kolónie vymkli spod kontroly a začali žiť svojim vlastným životom. Historickým príkladom je oslobodenie a následný rast USA alebo krajín Južnej Ameriky po tom, čo sa osamostatnili od Anglicka resp. Španielska.

Aký význam to má toto všetko pre pacienta?

Terapeutickú implikáciu v našej analógii by predstavovali mechanizmy, ktoré zabránia invázii dobyvateľov do cieľovej krajiny. Patrí sem obranná armáda, ktorá nedovolí vylodeniu resp. včas zlikviduje výsadok analogicky k práci imunitného systému.
Oslabenie materskej krajiny, napríklad výbuchom sopky, zemetrasením alebo povodňou, by predstavovalo analógiu k podávaniu chemoterapie alebo rádioterapie. Ekonomické embargo by bolo analógiou k vyhladovaniu nádorov napríklad pomocou zastavenia novotvorby ciev (angiogenézy). Treba povedať aj na základe tejto analógie, že samotná likvidácia kráľa alebo inváznej flotily lodí by mala len prechodný efekt.
Ak sa nezmení systém, tak krajina bude mať nového kráľa a novú flotilu (cirkulujúce nádorové bunky).

Neutralita ako cesta k vyliečeniu?

Efektívnejší mechanizmus by predstavovala napríklad zmena systému, ktorá by zmenila krajinu z imperiálnej na neutrálnu. Príkladom je Švédsko, ktoré po období výbojov vsadilo na neutralitu.
Predchádzala tomu ťažká porážka v Severnej vojne. V protinádorovej liečbe by analógiu mohla predstavovať liečba nádorov semenníkov, kde časť nádorových buniek zanikne vplyvom liečby, kým časť sa zmení na nezhubné (benígne) bunky.

Klinický význam cirkulujúcich nádorových buniek

Nádorové ochorenia predstavujú rôznorodú skupinu chorôb. Prognóza pacientov závisí na rôznych hostiteľských, ale i s nádorom súvisiacich faktoroch. Prítomnosť cirkulujúcich nádorových buniek v krvi je jeden z nových a sľubných prognostických faktorov u onkologických pacientov.
Potenciálne klinické využitie detekcie CTC sa môže uplatniť pri určovaní prognózy a monitorovaní účinku liečby. Môže sa tiež uplatniť ako miniinvazívna biopsia nádoru v reálnom čase umožňujúca individualizáciu liečby. Odhalenie ich vlastností nám môže pomôcť v nájdení nových cieľov liečby.

Treba však aj tu pamätať na použitú analógiu...

Charakterizáciou posádky na Santa Marii, Nine a Pinte, teda lodiach ktoré sa zúčastnili objavenia Ameriky, môžeme len čiastočne usudzovať na vlastnosti ľudí v Španielsku.
Tak isto vlastnosti niektorých CTC sa môžu odlišovať od vlastností primárneho nádoru a metastáz – ako sme už uviedli. Preto je dôležité pri interpretácií výsledkov vyšetrenia CTC u pacienta zobrať do úvahy všetky uvedené faktory.

Poznanie mikrometastatickej choroby ako nová cesta k liečbe

Poznanie CTC poskytuje nový pohľad na identifikáciu nádorových buniek a výber vhodnej liečby. Ďalšia biologická charakterizácia týchto buniek môže viesť k identifikácii nových terapeutických cieľov na týchto bunkách.
Následne sa tak otvára možnosť eradikácie mikrometastatickej choroby alebo aspoň navodenia stavu permanentnej dormancie, čím by sa prognóza mnohých typov nádorov výrazne zlepšila.

prof. MUDr. Michal Mego, DrSc., Akademik Učenej spoločnosti Slovenska