Zhubný nádor pankreasu (pankreatický duktálny adenokarcinóm - PDAC) je aj napriek pokrokom v liečbe zle liečiteľné ochorenie s nepriaznivou prognózou. Liečba pacientov s PDAC je komplikovaná z viacerých dôvodov vyplývajúcich z nádorových buniek, ich okolitého tkaniva a farmakologickým limitáciám jednotlivých liečiv. Rozdielny priebeh ochorenia, ako aj účinnosť liečby sú podmienené špecifickým vlastnostiam tohto nádorového ochorenia, pričom jednotlivé vlastnosti sa môžu výrazne líšiť u rôznych pacientov. V súčasnosti hrajú dominantnú úlohu v liečbe PDAC lieky zabraňujúce bunkovému deleniu, tzv. cytostatiká, avšak ich účinnosť je pomerne nízka za cenu vysokej toxicity liečby. Novšie možnosti liečby preukazujú benefit iba pre nízky počet pacientov nesúcich niektoré špecifické poruchy (mutácie), ktoré dávajú nádorovým bunkách ich zhubný potenciál.

Lieky blokujúce bunkový cyklus - cytostatiká hrajú najpodstatnejšiu úlohu v liečbe karcinómu pankreasu. Každé cytostatikum blokuje inú časť bunkového cyklu (delenia bunky) a ich kombinácia sa ukazuje ako najúčinnejšia modalita liečby inoperabilných pacientov. Avšak cytostatická liečba a predovšetkým kombinácia viacerých cytostatík prináša aj riziko vyššej toxicity, ktorá môže limitovať ich podávanie. Za účelom zmierniť toxicitu a zlepšiť prienik cytostatík k nádorovým bunkám sa vyvinuli liečivá naviazané na rôzne nanomolekuly, patrí medzi ne tzv. nanolipozomálny irinotekan alebo nanopartikulový paklitaxel. Medzi ich výhody patrí priaznivejší profil toxicity a porovnateľná účinnosť. V súčasnosti sa liečivá naviazané na nanomolekuly používajú na liečbu pacientov, u ktorých operácia nádoru už nie je možná, či už v dôsledku rozsevu ochorenia do iných orgánov (metastázy) alebo kvôli technickým limitáciám operácie v dôsledku rozsahu primárneho nádoru.

Ďalšou špecifickou skupinou sú pacienti, ktorí majú poruchu génov zodpovedných za opravu DNA, tzv. génov homológnej rekombinácie, kam patria aj gény spojené predovšetkým s karcinómom prsníka: BRCA1,  BRCA2 (BReast CAncer gene 1,2) a iné. Zistilo sa, že u pacientov, u ktorých došlo k strate týchto génov lepšie účinkujú liečivá na báze platiny ako napr. oxaliplatina. Dochádza k tomu z dôvodu neschopnosti nádorových buniek spoľahlivo odstraňovať poškodenie DNA navodené oxaliplatinou (alebo inými platinovými derivátmi). Ak nedôjde k nárastu ochorenia po liečbe oxaliplatinou, u pacientov nesúcich mutácie vo vyššie uvedených génoch, môže byť aplikovaná pokračovacia liečbu tzv. PARP inhibítormi. Tieto liečivá tak isto zabraňujú nádorovým bunkám v opravách svojej DNA, pričom ich výhodou je všeobecne nižšia toxicita. Problémom ostáva nízke zastúpenie mutácií v génoch homológnej opravy DNA, pričom mutácie v génoch BRCA 1 a 2 nesie približne 5-6 % pacientov s karcinómom pankreasu.

Imunoterapia a konkrétne tzv. inhibítory kontrolných bodov spôsobili revolúciu v liečbe pacientov s niektorými nádorovými ochoreniami ako napr. zhubný nádor pľúc alebo malígny melanóm. Táto liečba využíva vrodenú schopnosť imunitných buniek ničiť nádorové bunky. Avšak, karcinóm pankreasu je charakteristický nízkou prítomnosťou buniek imunitného systému v okolitom tkanive nádoru, čím sa nádorové mikroprostredie stáva neimunogénnym alebo imunosupresívnym. Okrem toho, nádorové bunky dokážu produkovať molekuly, vďaka ktorým sa dokážu skryť pred imunitným systémom. Odblokovanie týchto signálov dokáže reaktivovať proti-nádorový efekt imunitných buniek. Práve zriedkavé zastúpenie imunitných buniek zodpovedá za nedostatočnú účinnosť jednotlivých inhibítorov kontrolných bodov v liečbe PDAC, avšak v súčasnosti prebieha viacero klinických skúšaní s kombináciou imunoterapie a rôznych iných možností liečby.

Veľké očakávania sa vkladajú do tzv. personalizovanej liečby, teda liečby šitej na mieru. V praxi to znamená, že ak nesie nádor niektorú zo špecifických porúch vo svojej genetickej informácii (DNA), pacientovi môže byť podaný liek, ktorí cieli túto mutáciu a tým potláča napríklad nadmerné delenie bunky. Doteraz drvivá väčšina liečiv zo skupiny personalizovanej liečby zlyhala v klinických skúšaniach alebo nepriniesla dostatočne veľký benefit v porovnaní s už dostupnými liekmi. Okrem toho, prítomnosť týchto mutácii je u pacientov s nádormi pankreasu buď nízka alebo po farmakologickom „zablokovaní“ poruchy, ktorá dáva nádorovej bunke výhodu v prežití, sa uvedený signál reaktivuje cez inú signálnu dráhu a vzniká rezistencia na liečbu. Avšak aj napriek tomu, personalizovaná liečba priniesla do onkológie úplne novú paradigmu liečby a to tzv. tumor agnostickú liečbu, pri ktorej už nezáleží z akého tkaniva nádor pochádza (oblička, žalúdok, pľúca a iné), dôležité je aké mutácie nesú nádorové bunky.

Celkovo náročnosť liečby karcinómu pankreasu teda spočíva v charakteristických vlastnostiach tejto malignity. Niektoré charakteristiky sú prítomné prakticky u každého pacienta s touto diagnózou, avšak niektoré sa výrazne líšia pacient-od-pacienta. Tieto odlišnosti sú podmienené zložitosťou komunikačných systémov nádorových buniek a rôznych buniek, ktoré tvoria okolie nádoru. Nádorové bunky dokážu ovplyvňovať svoje mikroprostedie, avšak mikroprostredie, tak isto dokáže ovplyvňovať nádorové bunky a zvyšovať alebo znižovať agresivitu ochorenia.

Prostredie v ktorom zhubný nádor pankreasu rastie je charakteristické zvýšenou prítomnosťou jazvového (fibrotického) tkaniva, vďaka čomu sa nádor stáva tuhým a doslova „nepriepustným“ pre jednotlivé liečivá. Práve „nepriepustné“ mikroprostredie je jedna z najdôležitejších výziev vo výskume karcinómu pankreasu. Tak isto v súčasnosti prebieha výskum orientovaný na zvýšenie imunogenicity nádoru a tým zlepšeniu účinnosti imunoterapie. Veľká nádej sa vkladá do rôznych kombinácii vyššie uvedených liečob. Ďalej, v súčasnosti prebieha výskum úplne nových molekúl, ktoré by potenciálne mohli ovplyvniť zloženie mikroprostredia nádoru, zlepšiť jeho priepustnosť a zvýšiť počet imunitných buniek. Naviazanie už dostupných liečiv na nanomolekuly môže výrazne dopomôcť k ich prieniku k nádorovým bunkám a zlepšiť tým odpoveď na liečbu a znížiť jej toxicitu.

Autorom príspevku je MUDr. Ján Slopovský, Klinika Klinickej Onkológie, Oddelenie gastrointestinálnych malignít "G", Národný Onkologický ústav, Bratislava